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Etiologie et pathogénèse

Etiologie et pathogénèse

Le mécanisme exact de survenue de la RD reste non élucidé. Plusieurs hypothèses ont été proposées pour expliquer la survenue et l'évolution typique de la maladie. En général, la rétinopathie et les autres complications microvasculaires du diabète sont multifactorielles, en rapport avec une hyperglycémie chronique, des lésions vasculaires et des fuites, un œdème, un épaississement de la membrane basale capillaire, des hémorragies et une ischémie.

L'augmentation des taux de glucose sanguin entrainerait des lésions structurelles et fonctionnelles des capillaires rétiniens. L'augmentation de la glycémie modifie la voie métabolique normale du glucose (par activation de l'aldolase réductase) conduisant à la transformation du sucre en alcool (glucose en sorbitol). L'existence de taux plus élevés de sorbitol endommage les péricytes intra-muraux des capillaires de la rétine, ce qui provoque une faiblesse de la paroi capillaire, voire la formation de diverticules sacculaires de la paroi capillaire, et entraîne la perte de l'autorégulation et de la fonction primaire des capillaires rétiniens. La disparition relativement sélective des péricytes des capillaires rétiniens est une lésion caractéristique de la RD qui survient précocement dans l'évolution.

Différentes anomalies hématologiques décrites dans le diabète (augmentation de l'agrégation érythrocytaire, perte de plasticité des globules rouges, augmentation de l'agrégation et de l'adhésion plaquettaire) constituent des facteurs prédisposant à un ralentissement de la circulation, à la survenue de lésions endothéliales et d'une occlusion capillaire focale. Ceci entraine une ischémie de la rétine, qui contribue au développement de la RD.

Au fur et à mesure de l'évolution de la maladie, il peut se produire une occlusion des capillaires rétiniens qui entraîne une hypoxie. Une hypoxie rétinienne plus étendue peut déclencher des mécanismes de compensation intraoculaire pour assurer un apport tissulaire suffisant en oxygène (par exemple, des anomalies du diamètre veineux). Un stade plus avancé d'ischémie rétinienne va déclencher la production de facteurs vasoprolifératifs qui vont stimuler l'apparition de néovaisseaux.

L'apparition d'une néovascularisation est le plus souvent observée en périphérie des zones non perfusées de la rétine et généralement le long des arcades vasculaires et à la tête du nerf optique. Les néovaisseaux se développent à la surface de la rétine et au niveau de la hyaloide postérieure. Par eux mêmes, ces vaisseaux entraînent rarement une altération visuelle mais ils sont fragiles et très perméables. Ils sont facilement endommagés par une traction du vitré, qui va entraîner des hémorragies dans le corps vitré ou dans l'espace pré-rétinien. Les néo-vaisseaux sont associés à la formation de tissu fibroglial, initialement en petite quantité, puis en plus grande quantité avec l'augmentation de densité de la zone néovascularisée. A un stade plus avancé, les vaisseaux peuvent régresser et ne laisser que des réseaux de tissu fibreux non vascularisé adhérant à la fois à la rétine et à la hyaloide postérieure. La contraction du vitré peut exercer des forces de traction sur la rétine au travers de ces connexions fibrogliales. Cette traction peut provoquer un œdème de la rétine, et conduire parfois à un décollement de rétine (tractionnel ou associé à des déchirures).

L'augmentation de perméabilité des vaisseaux rétiniens entraîne la fuite de liquide et de matériel protéique, qui se traduit au plan clinique par un épaississement de la rétine et des exsudats. Si l'œdème et les exsudats touchent la macula, il va y avoir apparition d'un œdème maculaire et baisse de la vision centrale. L'augmentation des taux de diacylglycérol est une autre hypothèse évoquée pour expliquer le développement d'un OMD. Celle-ci pourrait conduire à une activation de la protéine kinase C (PKC) qui, à son tour, modifie la dynamique de la circulation sanguine dans la rétine, en particulier le niveau de perméabilité et le débit, entraînant une fuite de liquide et un épaississement de la rétine. La PKC induit une « up » régulation en amont du facteur vasculaire de croissance endothéliale (VEGF « Vascular Endothelial Growth Factor ») et agit aussi en aval sur les effets du VEGF après liaison de la cytokine à son récepteur cellulaire. Les isoformes du VEGF sont particulièrement mitogéniques pour les cellules vasculaires endothéliales et augmentent également la perméabilité de la barrière hémato-tissulaire. L'expression du VEGF augmente avec l'hypoxie, qui représente un stimulus majeur pour la néovascularisation rétinienne. En effet, l'existence d'une forte augmentation des taux de VEGF (X 20) dans le vitré de patients devant subir une vitrectomie, en présence d'une néovascularisation active de la rétine ou de l'iris, a constitué les premiers éléments en faveur d'un rôle du VEGF dans la survenue d'une rétinopathie diabétique proliférante. Le VEGF et le facteur dérivé de l'épithélium pigmentaire (PEDF « Pigment Epithelium Derived Factor ») semblent avoir une relation inverse dans l'œil. Dans la RD proliférante, une augmentation des taux de VEGF a été mise en évidence alors que les taux de PEDF baissent, ce qui laisse penser que les anomalies de production et/ou de sécrétion du VEGF et du PEDF peuvent jouer un rôle important dans la pathogenèse de l'affection rétinienne.

Plusieurs autres mécanismes biochimiques ont récemment été proposés pour expliquer la survenue et l'évolution de la RD. Parmi les hypothèses évoquées, figurent des espèces réactives de l'oxygène, l'inflammation, la mort par apoptose des péricytes et des cellules endothéliales des capillaires rétiniens, une « up » régulation du facteur de transcription NF-kB. Le changement d'expression d'un ou plusieurs gènes critiques qui ne sont pas encore identifiés pourrait aussi entraîner des modifications d'une ou plusieurs voies cellulaires critiques associées à la pathogenèse de la RD. L'hormone de croissance semble aussi être impliquée dans le développement et l'évolution de la RD. Elle agit principalement en stimulant la production des facteurs de croissance « insuline like » (IGF « Insulin Growth Factor »). En effet, le blocage de la sécrétion des IGF-1 semble inhiber la survenue d'une néovascularisation rétinienne.